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CÂNCER DO COLO DO ÚTERO


O câncer cervical é neoplasia maligna do colo do útero ou área cervical. Um dos sintomas mais comuns é o sangramento vaginal anormal, mas em alguns casos pode não haver sintomas óbvios até que o câncer está em seus estágios avançados. O tratamento consiste em cirurgia (incluindo excisão local) nos estágios iniciais e quimioterapia e radioterapia em estágios avançados da doença.

Teste de Papanicolaou pode identificar alterações potencialmente pré-cancerosas. Tratamento de alto grau de alterações podem impedir o desenvolvimento do câncer. Nos países desenvolvidos, o uso generalizado de programas de rastreio do colo do útero tem reduzido a incidência de câncer cervical invasivo em 50% ou mais.

O papilomavírus humano (HPV) é um fator necessário no desenvolvimento de quase todos os casos de câncer cervical. Vacinas contra o HPV eficaz contra as duas estirpes de HPV que atualmente causam aproximadamente 70% de câncer cervical foram licenciados em os EUA, Canadá, Austrália e União Européia.


Cancro cervical visto em uma imagem ponderada sagital T2 MR da pelve.

O colo do útero é a parte estreita do útero, onde se junta com a parte superior da vagina. A maioria dos cânceres do colo do útero são carcinomas de células escamosas, que surgem no escamosas (achatada) células epiteliais que revestem o colo do útero. Adenocarcinoma, provenientes de células epiteliais glandulares é o segundo tipo mais comum. Muito raramente, o câncer pode surgir em outros tipos de células no colo do útero.

Sinais e sintomas

Os estágios iniciais de câncer cervical pode ser completamente assintomática. Sangramento vaginal, sangramento de contato ou (raramente) uma massa vaginal pode indicar a presença de malignidade. Além disso, dor moderada durante a relação sexual e corrimento vaginal são sintomas de câncer cervical. Na doença avançada, metástases podem estar presentes no abdome, pulmões ou em outros lugares.

Os sintomas do câncer cervical avançado podem incluir:perda de apetite, perda de peso, fadiga, dor pélvica, dor lombar, dor nas pernas, perna inchada única, forte sangramento da vagina, vazamento de urina ou fezes da vagina,

Infecção pelo papilomavírus humano

Nos Estados Unidos a cada ano, há mais de 6,2 milhões de novas infecções por HPV em homens e mulheres, de acordo com o CDC, dos quais 10 por cento vai continuar a desenvolver displasia persistente ou câncer cervical. É por isso que o HPV é conhecida como o resfriado comum do mundo infecção sexualmente transmissível. É muito comum e afeta cerca de 80 por cento de todas as pessoas sexualmente ativas, quer tenham ou não sintomas. O fator de risco mais importante no desenvolvimento do câncer cervical é a infecção com uma cepa de alto risco do vírus do papiloma humano. A ligação do câncer vírus funciona por desencadear alterações nas células do colo do útero, que pode levar ao desenvolvimento de neoplasia intra-epitelial cervical, o que pode levar ao câncer.

As mulheres que têm muitos parceiros sexuais (ou que têm sexo com homens que tinham muitos outros parceiros) têm um risco maior.Tipos 16 e 18 são geralmente reconhecidos como causa cerca de 70% dos casos de câncer cervical. Juntamente com o tipo 31, são os principais fatores de risco para o câncer cervical.

As verrugas genitais são causadas por diversos tipos de HPV que normalmente não são relacionados ao câncer cervical. No entanto, é possível ter várias cepas, ao mesmo tempo, incluindo aqueles que podem causar câncer do colo do útero, juntamente com aqueles que causam verrugas. O paradigma médico aceita, oficialmente endossado pela Sociedade Americana do Câncer e outras organizações, é que um paciente deve ter sido infectadas pelo HPV desenvolver câncer cervical, e, portanto, é visto como uma doença sexualmente transmissível (embora muitos disputam que, tecnicamente, é o agente causador, não o câncer, que é uma doença sexualmente transmissível), mas a maioria das mulheres infectadas com HPV de alto risco não irá desenvolver câncer cervical. Uso de preservativos reduz, mas nem sempre evitar a transmissão. Da mesma forma, o HPV pode ser transmitido pelo contato pele a pele, contato com áreas infectadas.Nos machos, não há nenhum teste disponível comercialmente para o HPV, embora HPV é pensado para crescer preferencialmente no epitélio da glande e limpeza desta área pode ser preventiva.

Cofatores

A American Cancer Society oferece a seguinte lista de fatores de risco para o câncer cervical: distúrbios papilomavírus humano (HPV), tabagismo, infecção pelo HIV, infecção por clamídia, estresse e relacionados ao estresse, fatores dietéticos, a contracepção hormonal, gravidez múltipla, a exposição ao dietilestilbestrol droga hormonal e história familiar de câncer cervical. Existe um possível risco genéticos associados com HLA-B7.

Não houve qualquer evidência definitiva para apoiar a alegação de que a circuncisão do parceiro masculino reduz o risco de câncer cervical, embora alguns pesquisadores dizem que há evidência epidemiológica convincente de que homens que foram circuncidados são menos propensos a ser infectada com HPV.

Diagnóstico

Procedimentos de biópsia

Enquanto o preventivo de Papanicolaou é um teste de rastreio eficaz, a confirmação do diagnóstico de câncer cervical ou pré-câncer requer uma biópsia do colo do útero. Isso é muitas vezes feito através de colposcopia, uma inspeção ampliada visual do colo do útero ajudado usando um ácido diluído acético (vinagre por exemplo) solução para realçar as células anormais na superfície do colo do útero.

Impressão colposcópica, a estimativa da gravidade da doença com base na inspeção visual, faz parte do diagnóstico.

Novos procedimentos de diagnóstico e tratamento são excisão elétrica (CAF) e conização, nas quais o revestimento interno do colo do útero é removido para ser examinado patologicamente. Estas são realizadas caso a biópsia confirma neoplasia cervical intra-epitelial severa.


Micrografia de um carcinoma adenoescamoso (cervical), um tipo de câncer cervical. H & E mancha.

Lesões pré-cancerosas

Neoplasia intra-epitelial cervical, o precursor potencial para o câncer cervical, é muitas vezes diagnosticada no exame de biópsias do colo do útero por um patologista. Para alterações displásicas pré-malignas, o CIN classificação (neoplasia intraepitelial cervical) é utilizado.

A classificação de nomenclatura e histológica de lesões percursor cervical carcinoma mudou muitas vezes ao longo do século 20. Mundial da Saúde Organização sistema de classificação foi descritiva das lesões, dando-lhes nomes displasia leve, moderada ou severa ou carcinoma in situ (CIS). O termo neoplasia intraepitelial cervical (NIC) foi desenvolvido para dar ênfase ao espectro de anormalidade nessas lesões, e para ajudar a padronizar o tratamento. Que classifica como displasia leve CIN1, displasia moderada como CIN2, e displasia grave e CIS como CIN3. Mais recentemente, NIC2 e NIC 3 foram combinados em CIN2 / 3. Estes resultados são o que um patologista possa relatório de uma biópsia.

Estes não devem ser confundidos com os termos do Sistema Bethesda para papanicolau (citologia) resultados.Entre os resultados Bethesda: Baixo grau de lesão intraepitelial (LSIL) e alto grau da lesão intra-epitelial escamosa (HSIL). Um Pap LSIL podem corresponder a CIN1 e HSIL pode corresponder a NIC2 e NIC 3, porém eles são resultados de diferentes testes, e os resultados Papanicolau não precisa coincidir com os achados histológicos.

Subtipos de câncer

Subtipos histológicos de carcinoma cervical invasivo incluem o seguinte: Embora o carcinoma espinocelular é o câncer do colo do útero com mais incidência, a incidência de adenocarcinoma do colo do útero tem vindo a aumentar nas últimas décadas.
carcinoma de células escamosas (cerca de 80-85%)
Adenocarcinoma (cerca de 15% dos cancros do colo do útero no Reino Unido)
carcinoma adenoescamoso
carcinoma de células pequenas
tumor neuroendócrino

Carcinoma não-malignas que podem raramente ocorrer no colo do útero incluem
melanoma
linfoma

Note-se que o estágio FIGO não incorporar o envolvimento linfonodal em contraste com o estadiamento TNM para a maioria dos outros tipos de câncer.

Para os casos tratados cirurgicamente, as informações obtidas a partir do patologista pode ser utilizado na atribuição de um estágio separado patológico, mas não é para substituir o original do estágio clínico.

Encenação

O câncer cervical é encenado pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia sistema de estadiamento (FIGO), que é baseado no exame clínico, ao invés de achados cirúrgicos. Ele permite que apenas os seguintes testes de diagnóstico para ser utilizado na determinação do estágio: inspeção, palpação, colposcopia, curetagem endocervical, histeroscopia, cistoscopia, proctoscopia, urografia intravenosa e Exame de raio X dos pulmões e do esqueleto, e conização cervical.

O sistema de estadiamento TNM para câncer cervical é análogo ao estágio FIGO.
Estágio 0 - espessura total envolvimento do epitélio, sem invasão do estroma (carcinoma in situ)
Fase I - limitado ao colo do útero
IA - diagnosticada apenas por microscopia; sem lesões visíveis
IA1 - Invasão estromal inferior a 3 mm de profundidade e 7 mm ou menos na disseminação horizontal
IA2 - Invasão estromal entre 3 e 5 mm, com disseminação horizontal de 7 mm ou menos
IB - lesão visível ou uma lesão microscópica com mais de 5 mm de profundidade ou disseminação horizontal de mais de 7 milímetros
IB1 - visível lesão 4 cm ou menos em sua maior dimensão
IB2 - lesão visível mais de 4 cm
Stage II - invade além do colo do útero
II - sem invasão do paramétrio, mas envolve 2 / 3 superiores da vagina
IIB - com invasão parametrial
Stage III ​​- se estende à parede pélvica ou terço inferior da vagina
IIIA - envolve terço inferior da vagina
IIIB - se estende à parede pélvica e / ou hidronefrose ou rim causas não-funcionamento
Stage IV - se estende para fora da vagina
IVA - invade a mucosa da bexiga ou reto e / ou se estende além da pelve verdadeira
IVB - metástases à distância

Estágio 1-A1 mulheres jovens - conização margem wis claro. Mulheres multíparas - histerectomia.

Estágio 1-A2 + linfadenectomia Laproscopic trechelectomy vaginal + radioterapia pós-operatória.

1B e 2A etapa 1. Histerectomia Wertheim. 2 - a histerectomia vaginal Schauta + linfadenectomia laparoscópica 3: radioterapia primária 4: combinada a cirurgia e radioterapia.

Estágio 2B, 3, 4 - quimioterapia

Prevenção

Vacinação

Gardasil, uma vacina contra os tipos 6, 11, 16 e 18, que é até 98% eficaz.

Cervarix foi mostrado para ser 92% eficaz na prevenção de estirpes de HPV 16 e 18 e é eficaz por mais de quatro anos.

Juntos, os tipos de HPV 16 e 18 atualmente causam aproximadamente 70% dos casos de câncer cervical. Tipos de HPV 6 e 11 causam aproximadamente 90% dos casos de verrugas genitais. Vacinas contra o HPV também foram mostrados para impedir precursores de alguns outros cânceres associados com o HPV.

Vacinas contra o HPV são direcionados a meninas e mulheres em idade 9-26 porque a vacina só funciona se for dada antes da infecção ocorre, portanto, os trabalhadores de saúde pública estão alvejando as meninas antes de começar a ter relações sexuais. As vacinas têm se mostrado eficazes para pelo menos 4 no entanto, a duração da eficácia e se um reforço será necessária é desconhecido.

O uso da vacina em homens para evitar as verrugas genitais, câncer anal, e transmissão de interrupção para as mulheres ou outros homens é inicialmente considerada apenas um mercado secundário.

O alto custo desta vacina tem sido um motivo de preocupação. Vários países têm ou estão a considerar para financiar programas de vacinação contra o HPV.

Preservativos

Os preservativos oferecem alguma proteção contra o câncer cervical. Um estudo sugere que a prostaglandina no sêmen pode fomentar o crescimento de tumores e colo uterino e que as mulheres afetadas podem se beneficiar do uso de preservativos.

Fumador

Substâncias cancerígenas do tabaco aumenta o risco de vários tipos de câncer, incluindo câncer cervical, e as mulheres que fumam têm cerca do dobro a chance de um não-fumante desenvolver câncer cervical.

Nutrição

Frutas e legumes
Níveis mais elevados de consumo de vegetais foram associados com uma diminuição de 54% de risco de persistência do HPV.

Vitamina A
Existem evidências fracas para sugerir uma deficiência significativa de retinol pode aumentar as chances de displasia cervical, independente da infecção pelo HPV.
Um pequeno (n ~ = 500) estudo caso-controle de um pequeno grupo étnico (os nativos americanos do Novo México) avaliaram soro micro-nutrientes como fatores de risco para a displasia cervical. Assuntos no mais baixo quartil de retinol sérico foram em maior risco de NIC I, em comparação com as mulheres no quartil mais elevado.

Vitamina C
Risco de tipo específico infecção pelo HPV, persistente foi menor entre mulheres que relataram valores de ingestão de vitamina C no quartil superior, em comparação com aqueles que relatam o consumo no quartil mais baixo.

Vitamina E
Tempo de desembaraço HPV foi significativamente menor entre as mulheres com a mais alta em comparação com os mais baixos níveis séricos de tocoferóis, mas as tendências mais significativas nessas associações foram limitados a infecções duradoura 120 dias) não foi significativamente associada com níveis circulantes de tocoferóis. Resultados desta investigação apoiar uma associação de micronutrientes do apuramento rápido da infecção pelo HPV oncogênico incidente do colo uterino.

A nível estatisticamente significativamente mais baixos de alfa-tocoferol foi observada no soro sangüíneo de HPV-positivos com neoplasia intra-epitelial cervical. O risco de displasia foi quatro vezes maior para um nível de alfa-tocoferol <7,95 mumol / l.

No entanto, outro estudo não mostrou relação entre o estado de folato e displasia cervical.

Carotenóides
A probabilidade de limpar uma infecção por HPV oncogênico é significativamente mais elevada com níveis crescentes de licopeno.Uma redução de 56% no risco de persistência do HPV foi observado em mulheres com as maiores concentrações de plasma em comparação com mulheres com as concentrações mais baixas licopeno plasma. Estes dados sugerem que o consumo de vegetais e circulando o licopeno pode ser protetora contra HPV persistência.

Triagem

A generalização do teste de Papanicolaou ou exame de Papanicolaou para rastreamento de câncer cervical foi creditado com reduzindo drasticamente a incidência ea mortalidade do câncer do colo do útero nos países desenvolvidos. Teste de Papanicolaou, exame a cada 3-5 anos com a adequada incidência de câncer de follow-up pode reduzir cervical em até 80%. Esfregaço de Papanicolau anormais resultados podem sugerir a presença de neoplasia intra-epitelial cervical (alterações potencialmente pré-malignas no colo do útero), antes de um câncer se desenvolveu, permitindo o exame e tratamento preventivo possível. Se a doença pré-maligna ou câncer cervical é detectado precocemente, ele pode ser monitorado ou tratados de modo relativamente não-invasiva, com insuficiência pouco de fertilidade.

Rastreio do cancro cervical é geralmente a partir recomendou três ou mais anos após a primeira relação sexual, ou a partir de 21 anos para 25.

Para tirar um exame de Papanicolaou, a vagina é mantida aberta com um espéculo, as células da superfície solta no colo do útero são raspadas com uma espátula com formato especial e uma escova, e as células são espalhadas numa lâmina de microscópio. Em um laboratório do slide estiver manchado, examinados para células anormais e os resultados são relatados.

Até recentemente, o exame de Papanicolau permaneceu a principal tecnologia para a prevenção do câncer cervical. No entanto, após uma rápida análise da literatura publicada, originalmente encomendado pelo NICE,

O teste de HPV é uma nova técnica para a triagem de câncer cervical, que detecta a presença de infecção pelo papilomavírus humano no colo do útero. É mais sensível que o Papanicolaou (menor probabilidade de produzir resultados falso-negativos), mas menos específico (maior probabilidade de produzir resultados falsos positivos) e seu papel na triagem de rotina ainda está evoluindo.Uma vez que mais de 99% dos cânceres cervicais invasivos em todo o mundo contêm HPV, alguns pesquisadores recomendam que o teste de HPV ser feito em conjunto com o rastreio do colo do útero de rotina. Mas, dada a prevalência de HPV (cerca de 80% história de infecção entre a população sexualmente ativa) outros sugerem que o teste de HPV de rotina poderia causar um alarme desnecessário para as transportadoras, mais desnecessários testes de acompanhamento e tratamento. HPV teste, juntamente com citologia aumenta significativamente o custo da triagem.

Várias técnicas experimentais, tais como inspeção visual com ácido acético, por vezes, com luzes especiais (especuloscopia), ou tirar fotos para avaliação de especialista (cervicografia) foram avaliadas como adjuntos ou substitutos para teste Papanicolaou, principalmente em países onde o teste Papanicolaou é prohibatively caro. Há esforços para desenvolver testes de HPV de baixo custo que possa ser utilizado para triagem primária de mulheres idosas em países menos desenvolvidos.

Tratamento

Câncer microinvasor (estádio IA) é geralmente tratado por histerectomia (remoção do útero todo, incluindo parte da vagina). Durante a fase IA2, os nódulos linfáticos são removidos também. Uma alternativa para pacientes que desejam manter-se fértil é um procedimento cirúrgico local como um procedimento excisão elétrica (CAF) ou biópsia cone.

Se a biópsia cone não produz margens claro, uma opção de tratamento mais possível para os pacientes que desejam preservar sua fertilidade é um traquelectomia. como poucos médicos são especializados neste procedimento. Mesmo o mais experiente cirurgião não pode prometer que um traquelectomia pode ser realizada após o exame microscópico cirúrgico, como a extensão da propagação do câncer é desconhecida. Se o cirurgião não é capaz de confirmar microscopicamente margens livres de tecido do colo do útero uma vez que o paciente está sob anestesia geral na sala de cirurgia, a histerectomia pode ser ainda necessário. Isso só pode ser feito durante a mesma operação se o paciente tiver dado seu consentimento prévio.Devido ao possível risco de câncer se espalhar para os nódulos linfáticos no câncer em estágio 1-B e alguns cânceres estágio 1-A, o cirurgião também pode precisar de remover alguns gânglios linfáticos de todo o útero para a avaliação patológica.

A traquelectomia radical pode ser realizada através do abdômem Recorrência ou vaginal do colo do útero residual é muito raro se o câncer tenha sido apagado com a traquelectomia. No entanto, é recomendado para pacientes para a prática de prevenção e acompanhamento vigilante cuidado, incluindo rastreios pap / colposcopia, com biópsias dos restantes segmento inferior do útero, conforme necessário (a cada 3-4 meses por pelo menos 5 anos) para monitorar qualquer recorrência, além em minimizar os novos riscos para HPV através de práticas de sexo seguro, até que um está ativamente tentando engravidar.

Estágios iniciais (IB1 e IIA menos de 4 cm) pode ser tratada com histerectomia radical com remoção dos gânglios linfáticos ou radioterapia. A radioterapia é dada como radioterapia externa para a pelve e braquiterapia (radioterapia interna).Pacientes tratados com cirurgia, que têm características de alto risco encontrados no exame patológico são dadas radioterapia, com ou sem quimioterapia para reduzir o risco de recaída.

Maior tumores fase inicial (IB2 e IIA mais de 4 cm) pode ser tratada com radioterapia e quimioterapia baseada em cisplatina, a histerectomia (que, em seguida, geralmente necessita de terapia de radiação adjuvante), ou quimioterapia com cisplatina seguido de histerectomia.

Tumores estágio avançado (IIB IVA) são tratados com radioterapia e quimioterapia baseada em cisplatina.

Em 15 de junho de 2006, a Food and Drug Administration EUA aprovou o uso de uma combinação de dois medicamentos de quimioterapia, Hycamtin e cisplatina para as mulheres com fase final de tratamento do câncer (IVB) cervical. O tratamento combinado tem risco significativo de neutropenia, anemia, trombocitopenia e efeitos colaterais. Hycamtin é fabricado pela GlaxoSmithKline.

Prognóstico

O prognóstico depende do estágio do câncer.Com o tratamento, a 5 anos de taxa de sobrevivência relativa para o estágio inicial de câncer cervical invasivo é de 92%, eo total (todas as fases combinado) taxa de sobrevida em 5 anos é de cerca de 72%. Essas estatísticas podem ser melhoradas quando aplicada às mulheres recém-diagnosticados, tendo em conta que esses resultados podem ser parcialmente baseado no estado de tratamento há cinco anos, quando as mulheres estudadas foram diagnosticada pela primeira vez.

Média de anos potenciais de vida perdidos por câncer cervical são 25,3 (SEER Cancer Statistics comentário 1975-2000, National Cancer Institute (NCI)). Aproximadamente 4.600 mulheres foram projetados para morrer em 2001, em os EUA de câncer cervical (DSTD), ea incidência anual foi de 13.000 em 2002 os EUA, calculado pelo SEER. Portanto, o rácio de mortes de incidência é de aproximadamente 35,4%.

Rastreio regular fez com que as mudanças pré cancerosas e câncer cervical fase inicial ter sido detectado e tratado precocemente. Números sugerem que a triagem cervical é salvar 5.000 vidas a cada ano no Reino Unido pela prevenção do câncer cervical.
Cerca de 1.000 mulheres por ano morrem de câncer cervical no Reino Unido.

Epidemiologia

Image: Cervix uteri cancer mapa do mundo - Morte - WHO2004.svg.
Polegar
Idade padronizada de mortalidade por câncer de colo uterino por 100.000 habitantes em 2004.

Nos Estados Unidos, é apenas o oitavo câncer mais comum das mulheres. Em 1998, cerca de 12.800 mulheres foram diagnosticadas em os EUA e cerca de 4.800 morreram. Entre os cânceres ginecológicos que fica atrás de câncer de endométrio e câncer de ovário. A incidência e mortalidade em os EUA são cerca de metade desses para o resto do mundo, que é em parte devido ao sucesso de triagem com o exame de Papanicolau.

História

400 aC - Hipócrates: incurável câncer cervical
1925 - Hinselmann: colposcópio inventado
1928 - Papanicolaou: técnica de Papanicolaou desenvolveu
1941 - Papanicolaou e Trout: Teste de Papanicolaou
1946 - Ayer: Espátula de Aylesbury para raspar o colo do útero, coleta de amostra para exame de Papanicolau
1976 - Zur Hausen e Gisam: encontrado DNA do HPV no câncer do colo do útero e verrugas
1988 - Sistema Bethesda para relatar os resultados Pap desenvolvidos
2006 - Primeira vacina contra o HPV aprovado pela FDA

Epidemiologistas trabalhando no início do século 20 observou que o câncer cervical se comportou como uma doença sexualmente transmissível. Em resumo:
• O cancro do colo do útero era comum em mulheres profissionais do sexo.
Era raro em freiras, exceto para aqueles que tinham sido sexualmente ativos antes de entrar no convento. (Rigoni em 1841)
Era mais comum na segunda esposas de homens cuja primeira esposa tinha morrido de câncer cervical.
Era raro em mulheres judias.
Em 1935, Berry Syverton e descobriu uma relação entre o RPV (Rabbit Papillomavirus) e câncer de pele em coelhos. (HPV é espécie-específica e, portanto, não pode ser transmitida aos coelhos)

Isto levou à suspeita de que o câncer cervical pode ser causado por um agente sexualmente transmissíveis. Pesquisa inicial nos anos 1940 e 1950 colocou a culpa no esmegma (por exemplo, Heins et al. 1958).Durante os anos 1960 e 1970, suspeitava-se que a infecção com o vírus do herpes simplex foi a causa da doença. Em resumo, HSV foi visto como uma causa provável, porque ele é conhecido por sobreviver no trato reprodutivo feminino, para ser transmitido sexualmente de uma forma compatível com fatores de risco conhecidos, tais como a promiscuidade e baixo nível socioeconômico. Vírus do herpes também foram implicados em outras doenças malignas, incluindo o linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, doença de Marek ea Lucke adenocarcinoma renal. HSV foi recuperado a partir de células de tumor cervical.

A descrição do papilomavírus humano (HPV) por microscopia eletrônica foi dado em 1949, e HPV-DNA foi identificado em 1963. Não foi até a década de 1980 que o HPV foi identificado em tecido de câncer cervical. Desde então, foi demonstrado que o HPV está envolvido em praticamente todos os cânceres cervicais. Específicas subtipos virais implicados são o HPV 16, 18, 31, 45 e outros.

No trabalho que foi iniciado em meados dos anos 1980, a vacina contra o HPV foi desenvolvido, em paralelo, por pesquisadores da Georgetown University Medical Center, da Universidade de Rochester, a Universidade de Queensland, na Austrália, e os EUA National Cancer Institute. Em 2006, a Food and Drug Administration EUA (FDA) aprovou a primeira vacina contra o HPV preventiva, comercializado pela Merck & Co. sob o nome comercial Gardasil.

Sociedade e da cultura

Segundo uma pesquisa, apenas 40% das mulheres americanas tinha ouvido falar do papilomavírus humano (HPV) e apenas 20% tinham ouvido falar de sua ligação com o câncer cervical.

Referências e notas

Links externos



Neoplasias Uterinas

Câncer de útero



Câncer Uterino


O câncer uterino termo pode se referir a qualquer um dos vários tipos de câncer que ocorrem no útero, a saber:

sarcomas uterinos: sarcomas do miométrio, ou a camada muscular do útero, são mais comumente leiomiossarcomas.
O câncer endometrial:
: carcinomas endometriais originam de células nas glândulas do endométrio (revestimento do útero). Estes incluem o comum e facilmente tratável adenocarcinoma bem diferenciado endometrioid, bem como o mais agressivo carcinoma papilífero e carcinoma uterino seroso de células claras uterina.
: Sarcomas do estroma endometrial originam do tecido conjuntivo do endométrio, e são muito menos comuns do que carcinomas de endométrio.
: tumores malignos mistos de Müller são raros tumores de endométrio, que mostram tanto glandular (carcinomatosa) e estroma diferenciação (sarcomatosa) - carcinossarcoma se comporta semelhante a um carcinoma de alto grau, e é considerada de origem epitelial, em vez de sarcoma de verdade.
O câncer cervical é oriundo da zona de transformação do colo do útero, a parte inferior do útero e conecta-se o aspecto superior da vagina.
doença trofoblástica gestacional se relaciona com processos neoplásicos provenientes de tecido de uma gravidez que muitas vezes está localizado no útero.

Referências

Links externos

informações câncer uterino revisão clínica para pacientes do Cancer Research UK
UK uterina estatísticas de câncer do Cancer Research UK



Colo do útero

Cerviz



CERVIZ


O colo do útero (ou colo do útero) é a porção, menor estreita do útero, onde se junta com a extremidade superior da vagina. É cilíndrica ou cónica na forma e projeta-se através da parede vaginal anterior superior. Cerca de metade do seu comprimento é visível com o equipamento médico adequado, o restante fica acima da vagina além da vista. É ocasionalmente chamado colo do útero. Colo significa pescoço em latim.

Anatomia

O colo do útero

Ectocérvice

A porção projetando-se para a vagina é referido como o vaginalis portio ou ectocérvice.Em média, a ectocérvice é de 3 cm de comprimento e 2,5 cm de largura. Tem uma superfície convexa elíptica e está dividido em lábios anterior e posterior.

Orifício externo


A abertura ectocérvice é chamada de orifício externo. O tamanho ea forma do orifício externo e da ectocérvice varia muito com a idade, estado hormonal, e se a mulher teve um parto vaginal. Em mulheres que não tiveram um parto vaginal o orifício externo aparece como uma pequena abertura circular. Em mulheres que tiveram um parto vaginal, a ectocérvice aparece mais volumoso eo orifício externo parece mais ampla, como a fenda e escancarado.

Endocervical canal

A passagem entre o orifício externo ea cavidade uterina é referido como o canal endocervical. Isso varia muito de comprimento e largura, juntamente com o colo do útero em geral. Achatada antero-posterior, o canal endocervical mede 7 a 8 mm no ponto mais amplo em mulheres em idade reprodutiva.

Interna OS

O canal endocervical termina no orifício interno que é a abertura do colo do útero no interior da cavidade uterina.

Histologia

O epitélio do colo do útero é variada.
A ectocérvice (mais distal, pela vagina) é composto de epitélio escamoso estratificado não queratinizado.
A endocérvice (mais proximal, dentro do útero) é composto por epitélio colunar simples.

A área adjacente à fronteira da endocérvice e ectocérvice é conhecida como a zona de transformação. A zona de transformação sofre metaplasia vezes numerosos durante a vida normal. Quando a endocérvice é exposta ao ambiente áspero ácido da vagina que sofre metaplasia para epitélio escamoso, que é mais adequado para o ambiente vaginal. Da mesma forma, quando da ectocérvice entra na área menos dura do útero que sofre metaplasia para se tornar epitélio colunar.

Vezes na vida em que esta metaplasia da zona de transformação ocorre:
puberdade, quando o endocérvice everts (out movimentos) do útero
com as mudanças do colo do útero associadas ao ciclo menstrual normal
pós-menopausa, o útero encolhe movendo para cima zona de transformação

Todas estas mudanças são normais ea ocorrência é considerada fisiológica.

No entanto, todos metaplasia isto faz aumentar o risco de câncer nesta área - a zona de transformação é a área mais comum para o câncer cervical para ocorrer.

Em certos momentos da vida, o epitélio é substituído por epitélio escamoso metaplásico, e depois é conhecida como a zona de transformação.

Cistos Naboth são freqüentemente encontrados no colo do útero.

Muco cervical

Muco cervical é 90% de água. Dependendo do teor de água que varia durante o ciclo menstrual as funções de muco como uma barreira ou um meio de transporte para spermatoza. Muco cervical também contém eletrólitos (sódio, cálcio e potássio), os componentes orgânicos como a glicose, aminoácidos e proteínas solúveis. Este aumento de glicerol tem sido postulada como sendo responsável pela qualidade de lubrificação deste fluido cervical fértil e pode ser biologicamente relevantes durante a fase inicial de eventos reprodutivos.

Após o término do período menstrual, o orifício externo está bloqueada por muco, que é espessa e ácida. Isto bloqueia muco infértil espermatozóides entrem no útero. Por vários dias em torno da época da ovulação, fértil tipos de muco são produzidos: eles têm um maior teor de água, são menos ácidos e têm um padrão de cristalização, que ajuda a orientar os espermatozóides através do colo do útero. Esta cristalização é um padrão de ramificação visto no muco quando observadas com baixa ampliação.

Alguns métodos de percepção da fertilidade envolvem a estimativa de uma mulher períodos de fertilidade e infertilidade, observando mudanças em seu corpo. Entre essas mudanças são diversas, envolvendo a qualidade do seu muco cervical: a sensação que provoca na vulva, a sua elasticidade (Spinnbarkeit), a sua transparência, ea presença de cristalização.


A maioria dos métodos de contracepção hormonal trabalhar principalmente inibindo a ovulação, mas sua eficácia é maior porque eles impedem que os tipos de muco cervical fértil de ser produzido. Por outro lado, os métodos de diluir o muco pode ajudar a atingir a gravidez.Um método sugerido é tomar guaifenesin nos poucos dias antes da ovulação.

Durante a gravidez o colo do útero é bloqueado por um plug antibacteriano especial que impede a infecção da mucosa, algo semelhante ao seu estado durante a porção infértil do ciclo menstrual. O tampão mucoso sai como o colo do útero dilata em trabalho de parto ou pouco antes.

Posição cervical

Depois da menstruação e directamente sob a influência do estrogênio, o colo do útero sofre uma série de mudanças na posição e textura. Durante a maior parte do ciclo menstrual, o colo do útero permanece firme, como a ponta do nariz, e está posicionado baixo e fechado. No entanto, como uma mulher se aproxima a ovulação, o colo do útero se torna mais suave, e se levanta e abre em resposta aos altos níveis de estrógeno durante a ovulação. Essas mudanças, acompanhadas pela produção de tipos férteis do muco cervical, suporte da sobrevivência e do movimento dos espermatozóides.

Função

Durante a menstruação o colo do útero estica ligeiramente aberta para permitir que o endométrio para ser derramado.Este alongamento é acreditado para ser parte da dor de cólicas que muitas mulheres experimentam. Prova disto é dada pelo fato de que algumas mulheres diminuem cólicas ou desaparecer após o nascimento vaginal primeiro porque a abertura cervical aumentou. Durante o parto, as contrações do útero dilatam o colo do útero vai até 10 cm de diâmetro para permitir que a criança passar.

Durante o orgasmo, o colo do útero e convulsiona o orifício externo dilata. Robin Baker e Mark A. Bellis, ambos da Universidade de Manchester, proposto pela primeira vez que este comportamento tende a tirar o sémen na vagina para o útero, aumentando a probabilidade de concepção. Historiador da ciência Elisabeth Lloyd, autor de O Caso do Orgasmo Feminino, questionou a lógica dessa teoria e da qualidade dos dados experimentais utilizados para suportá-lo, comentando em 2005: tem sido amplamente aceito na comunidade de cientistas durante os últimos 12 anos . Mas, infelizmente, as evidências de que é realmente muito falho. Em uma de suas tabelas de 73% dos dados veio de uma mulher.É realmente muito chocante que há 12 anos esta investigação tem sido ensinada como um fato em todo os EUA, Canadá e Reino Unido. é o mais forte preditor de parto prematuro. Alguns tratamentos para prevenir o câncer cervical, tais como a CAF, frio faca-conização, ou crioterapia pode encurtar o colo do útero.

Câncer de colo uterino

O papilomavírus humano (HPV) é um fator necessário no desenvolvimento de quase todos os casos de câncer cervical. Vacinas contra o HPV pode reduzir a chance de desenvolver câncer cervical, se administrada antes do início da atividade sexual. Potencialmente pré-cancerosas no colo do útero pode ser detectado por um exame de Papanicolaou, em que as células epiteliais são raspados da superfície do colo do útero e examinada sob um microscópio. Com o tratamento adequado de anormalidades detectadas, o câncer do colo do útero pode ser evitado. A maioria das mulheres que desenvolvem câncer cervical nunca tive um exame de Papanicolau, ou não tiveram um nos últimos cinco anos.

Mundialmente, o câncer cervical é o quinto câncer mais letal entre as mulheres.Teste de Papanicolaou tem muito reduzida incidência de câncer cervical e mortalidade em países com programas de rastreio regular.

Drenagem linfática

A drenagem linfática do colo do útero é ao longo das artérias uterinas e ligamentos cardinais ao parametrial veia ilíaca externa, veia ilíaca interna e os linfonodos obturador e pré-sacral. A partir desses linfonodos pélvicos, em seguida, procede a drenagem para os gânglios linfáticos para-aórticos. Em algumas mulheres, os vasos linfáticos drenam diretamente para os gânglios para-aórticos.

Imagens adicionais

Referências

Links externos

bonito meu colo do útero no local com uma série de fotografias que ilustram o colo do útero durante um ciclo menstrual



PAPILLOMAVIRIDAE

Papillomaviridae é uma antiga família taxonômica de vírus não-envelopado DNA, conhecidos coletivamente como papilomavírus.Várias centenas de espécies de papilomavírus, tradicionalmente referidos como tipos, infecção pela maioria dos tipos de papilomavírus, dependendo do tipo, é assintomática ou provoca pequenos tumores benignos, conhecido como papilomas ou verrugas. Papilomas causados ​​por alguns tipos, no entanto, como o papilomavírus humano 16 e 18, implicam um risco de se tornarem cancerosas.

Os papilomavírus são altamente host e tecido trópico, e raramente são transmitidos entre espécies. Papilomavírus replicar exclusivamente na camada basal dos tecidos da superfície corporal. Todos os tipos de papilomavírus conhecida infectar uma superfície corporal particular, por exemplo, papilomavírus humano tipo (HPV) 1 tende a infectar as solas dos pés, e HPV tipo 2 as palmas das mãos, onde eles podem causar verrugas.

Papilomavírus foram primeiramente identificadas no início do século 20, quando foi mostrado que as verrugas de pele, ou papilomas, poderia ser transmitido entre indivíduos por um agente filtrável infecciosas.Em 1935, Francis Peyton Rous, que já havia demonstrado a existência de um vírus causador de câncer sarcoma em galinhas, passou a mostrar que um vírus do papiloma pode causar câncer de pele em coelhos infectados. Esta foi a primeira demonstração de que um vírus poderia causar câncer em mamíferos.

Taxonomia de papilomavírus


Papilomavírus (PVs) são similares organizações genômicas, e qualquer par de PVs contém pelo menos cinco genes homólogos, embora a seqüência de nucleotídeos podem divergir em mais de 50%. Filogenética algoritmos que permitem a comparação de homologias levou a árvores filogenéticas que têm uma topologia similar, independente do gene analisado. Estudos filogenéticos sugerem fortemente que PVs normalmente evoluir juntamente com as suas espécies hospedeiras de mamíferos e de aves, não mudam espécies de hospedeiros, não se recombinam, e têm mantido a sua organização genômica básica por um período superior a 100 milhões de anos. Estas comparações seqüência foram lançadas as bases para uma taxonomia PV, que agora é oficialmente reconhecida pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus.Todos os PVs formar a família Papillomaviridae, que é distinto do Polyomaviridae eliminando assim a Papovaviridae prazo. Principais ramos da árvore filogenética dos PVs são considerados gêneros, que são identificadas por letras gregas. Ramos menores são consideradas espécies e tipos de unir PV que são distintas genomicamente sem apresentar diferenças biológicas conhecidas. Este sistema taxonómico nova não afeta a identificação tradicional e caracterização dos tipos de PV e seus isolamentos independente, com diferenças genômicas menor, conhecido como subtipos e variantes, os quais são taxa abaixo do nível de espécies.

Papilomavírus animais


Tipos de papilomavírus individuais tendem a ser altamente adaptados para a replicação em uma espécie animal único. Em um estudo, pesquisadores limpado a pele da testa de uma variedade de animais do jardim zoológico e usado PCR para amplificar DNA de qualquer vírus do papiloma que podem estar presentes. Embora uma grande variedade de seqüências de papilomavírus foram identificados no estudo, os autores encontraram pouca evidência de transmissão inter-espécies.Curiosamente, um tratador foi encontrado para ser transitoriamente positiva para uma seqüência do chimpanzé papilomavírus específicos. No entanto, os autores observam que a seqüência do chimpanzé papilomavírus específicos poderia ter sido o resultado de contaminação da superfície da pele do tratador, como oposição a infecção produtiva.

Cottontail coelho papilomavírus (CRPV) podem causar verrugas protuberante (veja imagens) em seu hospedeiro nativo, o norte-americano de coelho gênero Sylvilagus. Estas verrugas chifre-como pode ser a base original para a lendas urbanas do coelho americano antlered o Jackalope e europeus Wolpertinger. Europeu de coelhos domésticos (Oryctolagus gênero) pode ser transitoriamente infectados com CRPV em um ambiente de laboratório. No entanto, como coelhos domésticos europeus não produzem vírus progênie infecciosa, eles são considerados um hospedeiro acidental ou beco sem saída para CRPV.

Inter-espécies de transmissão também foi documentado para bovinos papilomavírus tipo (BPV) 1. Em seu hospedeiro natural (gado), BPV-1 induz verrugas de pele grandes fibroso.BPV-1 infecção de cavalos, que são um hospedeiro acidental do vírus, pode levar ao desenvolvimento de tumores benignos conhecidos como sarcoids. O significado agrícola de BPV-1 estimulou um esforço bem sucedido para desenvolver uma vacina contra o vírus.

A poucos relatos têm identificado papilomavírus em roedores menores, como hamsters sírios, o rato multimammate Africano e do rato de colheita Europeia. No entanto, não há papilomavírus conhecido por ser capaz de infectar ratos de laboratório. A falta de um modelo de camundongo tractable para infecção pelo papilomavírus tem sido uma grande limitação para investigação laboratorial de papilomavírus.

Evolução

A evolução dos papilomavírus é lento em comparação com muitos outros tipos de vírus. Isto é provavelmente porque o genoma é composto por papilomavírus geneticamente estáveis ​​DNA double-stranded que é replicado com alta fidelidade pela célula hospedeira máquinas replicação do DNA.

Acredita-se que papilomavírus geralmente co-evoluir com uma determinada espécie de animal hospedeiro durante muitos anos.Em um exemplo particularmente rápida, HPV-16 evoluiu um pouco como as populações humanas têm se expandido em todo o mundo e agora varia em diferentes regiões geográficas de uma forma que provavelmente reflete a história da migração humana.

Outros tipos de HPV, como o HPV-13, variam relativamente pouco em diferentes populações humanas. De fato, a seqüência de HPV-13 se assemelha a um vírus do papiloma de bonobos (também conhecido como chimpanzés pigmeus). Não está claro se esta semelhança é devido à transmissão recente entre as espécies ou por HPV-13 foi simplesmente mudou muito pouco nos seis ou mais milhões de anos desde que os humanos e os bonobos divergiram.

Estrutura


Papilomavírus são não-envelopado, o que significa que a camada externa ou capsídeo do vírus não é coberto por uma membrana lipídica. A única proteína viral, conhecido como L1, é necessária e suficiente para a formação de um nanômetro 60 capsídeo composto por 72 capsômeros em forma de estrela (ver figura). Como a maioria dos vírus sem envelope, o capsídeo é geometricamente regular e apresenta simetria icosaédrica.Auto-montados partículas semelhantes a vírus composto por L1 são a base de um grupo bem sucedido de vacinas profiláticas contra o HPV vírus projetado eliciar anticorpos neutralizantes que protegem contra a infecção pelo HPV inicial.

O genoma do papilomavírus é um double-stranded molécula de DNA circular ~ 8.000 pares de bases de comprimento. É embalado dentro da concha L1 junto com celulares proteínas histonas, que servem para embrulhar e condensar DNA.

O capsídeo papilomavírus também contém uma proteína viral conhecida como L2, que é menos abundante. Embora não seja claro como L2 é organizado dentro do virion, sabe-se para executar várias funções importantes, incluindo a facilitação da embalagem do genoma viral em virions nascente, bem como a entrada de infecção do vírus nas células hospedeiras novo. L2 é de interesse como um possível alvo para vacinas de maneira mais ampla de proteção HPV.

Especificidade do tecido

Papilomavírus replicar exclusivamente em queratinócitos. Queratinócitos formam as camadas mais externa da pele, assim como algumas superfícies mucosas, como o interior da bochecha ou as paredes da vagina.Estes tecidos superficiais, que são conhecidos como epitélio escamoso estratificado, são compostas de camadas de células achatadas empilhadas. As camadas de células são formadas através de um processo conhecido como diferenciação celular, em que os queratinócitos tornam-se gradualmente especializada, eventualmente formando uma superfície dura, reticulado que impede a perda de umidade e age como uma barreira contra patógenos. Menos diferenciadas de células-tronco dos queratinócitos, repostos na camada superficial, são pensados ​​para ser a meta inicial de infecções por papilomavírus produtivo. Etapas subseqüentes do ciclo de vida viral são estritamente dependente do processo de diferenciação dos queratinócitos. Como resultado, papilomavírus pode apenas se replicar nos tecidos da superfície corporal.

Ciclo de vida

Entrada infecciosas

Papilomavírus obter acesso às células-tronco dos queratinócitos através de pequenas feridas, conhecido como microtraumas, na pele ou na superfície da mucosa. Interações entre L1 e açúcares sulfatados na superfície da célula promover a fixação inicial do vírus. e transportados para a membrana fechada vesículas chamado endossomos.

Persistência viral

Após a infecção bem sucedida de um queratinócito, o vírus expressa proteínas E1 e E2, que são para replicar e manter o DNA viral como um episome circular. Os oncogenes virais E6 e E7 promovem o crescimento celular pela inativação do supressor de tumor p53 e pRb proteínas. Células-tronco dos queratinócitos na camada basal epitelial pode manter genomas papilomavírus por décadas.

Produção de vírus progênie

A expressão dos genes virais tarde, L1 e L2, é exclusivamente restrita a diferenciação queratinócitos nas camadas mais externa da pele ou superfície da mucosa. O aumento da expressão de L1 e L2 é tipicamente associado a um aumento dramático no número de cópias do genoma viral. Desde as camadas mais externas do epitélio escamoso estratificado estão sujeitos a uma vigilância relativamente limitado pelas células do sistema imune, acredita-se que esta restrição da expressão gênica viral final representa uma forma de evasão imune.

Progênie de vírus novos infecciosas são montadas no núcleo da célula.Papilomavírus desenvolveram um mecanismo para liberar virions no meio ambiente. Outros tipos de vírus sem envelope animais utilizam um processo ativo líticas para matar a célula hospedeira, permitindo liberação de partículas de vírus progênie. Muitas vezes, esse processo de lise é associada à inflamação, o que pode desencadear ataque do sistema imunológico contra o vírus. Papilomavírus explorar descamação como um furtivo mecanismo de liberação, não-inflamatória.

Câncer

Embora alguns tipos de papilomavírus podem causar câncer nos tecidos epiteliais que habitam, o câncer não é um resultado típico de infecção. O desenvolvimento do vírus do papiloma induzida cânceres normalmente ocorre ao longo de muitos anos.

Estudo de laboratório

O fato de que o ciclo de vida papilomavírus estritamente exige diferenciação dos queratinócitos tem colocado uma barreira significativa para o estudo do papilomavírus em laboratório, uma vez que tem impedido o uso de linhas celulares convencionais para crescer o vírus.Porque infecciosas BPV-1 virions podem ser extraídos do verrugas grandes o vírus induz em bovinos, tem sido um burro de carga tipo papilomavírus modelo por muitos anos. CRPV, coelho orais papilomavírus (ROPV) e papilomavírus orais canina (COPV) também têm sido amplamente utilizadas para estudos de laboratório.

Alguns tipos de HPV sexualmente transmissíveis têm sido propagadas através de um mouse do sistema ″xenoenxerto″, no qual as células infectadas pelo HPV humano são implantadas em ratos imunodeficientes. Mais recentemente, alguns grupos conseguiram isolar infecciosas HPV-16 em lesões cervicais humanos. No entanto, o isolamento de virions infecciosos usando esta técnica é árdua eo rendimento de vírus infecciosos é muito baixa.

A diferenciação dos queratinócitos pode ser mimetizado in vitro, expondo queratinócitos cultivados a uma interface ar / líquido. A adaptação de tais ″jangada cultura″ de sistemas para o estudo do papilomavírus foi um avanço significativo para o estudo in vitro do ciclo de vida viral.

O desenvolvimento de um sistema de levedura-based que permite a replicação estável HPV epissomal fornece um meio conveniente, rápido e barato para estudar vários aspectos do ciclo de vida do HPV (Angeletti 2002). Por exemplo, encapsidação E2-dependente de transcrição, a amplificação do genoma e eficiente de DNAs full-length HPV pode ser facilmente recriado em levedura (Angeletti 2005).

Recentemente, transitória alto rendimento métodos para produzir pseudoviruses HPV portadores de genes repórter tem sido desenvolvido. Embora pseudoviruses não são adequados para o estudo de certos aspectos do ciclo de vida viral, estudos iniciais sugerem que a sua estrutura e entrada nas células infecciosas inicial é provavelmente similar em muitas maneiras de papilomavírus autêntico.

Organização genética


O genoma do papilomavírus é dividido em uma região precoce (E), codificação de vários genes que são expressos imediatamente após a infecção inicial de uma célula hospedeira, e uma região tardia (L) que codifica o capsídeo genes L1 e L2. Todos os genes são codificados em uma fita de DNA (ver figura).Isso representa uma diferença dramática entre papilomavírus e polyomaviruses, uma vez que o tipo de vírus manifesta a sua última genes precoces e tardias por bi-direcional de transcrição de ambas as fitas de DNA. Essa diferença foi um fator importante no estabelecimento do consenso de que papilomavírus e polyomaviruses provavelmente nunca compartilharam um ancestral comum, apesar das semelhanças nas estruturas de seus virions.

Discussão técnica sobre as funções dos genes do papilomavírus

Genes dentro do genoma do papilomavírus são normalmente identificados após similaridade com outros genes previamente identificados. No entanto, algumas espúrias quadros de leitura aberta pode ter sido confundido como genes simplesmente após a sua posição no genoma, e pode não ser verdadeira genes. Isso se aplica especialmente para certos E3, E4, E5 e E8 quadros de leitura aberta.

E1

Codifica uma proteína que se liga à origem de replicação viral na região de controle longo do genoma viral.E1 usa ATP para exercer uma atividade de helicase que as forças além as fitas de DNA, preparando assim o genoma viral para a replicação por fatores de replicação do DNA celular.

E2

A proteína E2 serve como um regulador mestre para os promotores de transcrição viral localizados principalmente na região de controle longo. A proteína tem um domínio de transativação ligados por uma região da dobradiça relativamente desestruturada a um domínio de DNA bem caracterizados vinculativo. E2 facilita a ligação de E1 a origem viral de replicação. E2 também utiliza uma proteína celular conhecida como Bromodomain-4 (Brd4) para amarrar o genoma viral para cromossomos celular. Este tethering à matriz nuclear da célula assegura uma distribuição fiéis de genomas virais para cada célula filha após a divisão celular. Pensa-se que E2 serve como um regulador negativo da expressão para a oncogenes E6 e E7 em latentemente infectadas pelo HPV queratinócitos da camada basal.Mudanças genéticas, como a integração do DNA viral em um cromossomo da célula hospedeira, que inativam expressão E2 tendem a aumentar a expressão da oncogenes E6 e E7, resultando na transformação celular e desestabilização, possivelmente, ainda mais genética.

E3

Este gene pequena putativa só existe em um alguns tipos de papilomavírus. O gene não é conhecido por ser expressa como uma proteína e não parece servir a qualquer função.

E4

Apesar de proteínas E4 são expressos em níveis baixos durante a fase inicial da infecção viral, expressão da E4 aumenta dramaticamente durante a fase tardia da infecção. Em outras palavras, o seu ″E″ denominação pode ser algo de um equívoco. No caso do HPV-1, E4 pode representar até 30% do total de proteínas na superfície de uma verruga. A proteína E4 de muitos tipos de papilomavírus é pensado para facilitar a liberação virion para o ambiente por romper os filamentos intermediários do citoesqueleto dos queratinócitos.Mutantes virais incapaz de expressar E4 não suportam alto nível de replicação do DNA viral, mas ainda não está claro como E4 facilita a replicação do DNA. E4 também foi mostrado para participar de prender as células na fase G2 do ciclo celular.

E5

O E5 são pequenos, proteínas muito hidrofóbico que desestabilizam a função das proteínas da membrana muitos na célula infectada. A proteína E5 de alguns tipos de animais papilomavírus (tipo de papilomavírus bovino, principalmente 1) funciona como um oncogene principalmente ativando o crescimento de promoção da sinalização celular de derivado de plaquetas receptores do fator de crescimento. As proteínas E5 de papilomavírus humanos associados ao câncer, no entanto, parece ativar a cascata do sinal iniciado pelo fator de crescimento epidérmico sobre ligação do ligante. HPV16 e E5 E5 HPV2 também foram mostrados para baixo-regulam a expressão de superfície do complexo principal de histocompatibilidade classe I proteínas, que podem impedir a célula infectada de ser eliminado por células T killer.

E6

E6 é um peptídeo 151 amino-ácido, que incorpora um motivo um tipo com uma seqüência consenso - (T / S) - (X) - (V / I)-COOH. Ele também tem dois motivos de dedos de zinco.

E6 é de particular interesse porque parece ter múltiplos papéis na célula e interagir com muitas outras proteínas. O seu papel importante, no entanto, é mediar a degradação da p53, uma proteína supressora de tumor principal, reduzindo a capacidade da célula para responder a danos no DNA.

E6 também foi mostrado para atingir outras proteínas celulares, alterando várias vias metabólicas. Um desses alvos é NFX1-91, que normalmente reprime a produção de telomerase, uma proteína que permite que as células a se dividir um número ilimitado de vezes. Quando NFX1-91 é degradado por E6, aumentar os níveis de telomerase, inativando um mecanismo importante manter o crescimento celular em cheque. Além disso, E6 pode agir como um co-fator de transcrição, especificamente, uma transcrição ativador-ao interagir com o fator de transcrição celular, E2F1/DP1.

E6 também pode vincular a PDZ-domínios, seqüências curtas que são freqüentemente encontrados em proteínas sinalizadoras. Motivo estrutural E6 permite a interação com domínios PDZ no DLG (discos de grande porte) e hDlg (Drosophila grande) genes supressores de tumor. Vinculativo nestes locais faz com que a transformação da proteína DLG e interrupção de sua função supressora. E6 proteínas também interagir com os (membrana-associados família guanilato quinase) MAGUK proteínas. Estas proteínas, incluindo MAGI-1, MAGI-2, e MAGI-3 são normalmente proteínas estruturais, e pode ajudar com sinalização. Mais significativamente, acredita-se estar envolvidos com a atividade de supressão de DLG. Quando E6 complexos com os domínios PDZ sobre as proteínas MAGI, distorce a sua forma e, assim, impede a sua função. No geral, a proteína E6 serve para impedir a atividade da proteína normal, de modo a permitir uma célula crescer e multiplicar a característica aumento da taxa de câncer.

Uma vez que a expressão de E6 é estritamente necessário para a manutenção de um fenótipo maligno em HPV induzidas cânceres, é um alvo atraente de vacinas terapêuticas HPV destinadas a erradicar tumores estabelecidos câncer cervical.

E7

Na maioria dos tipos de papilomavírus, a função primária da proteína E7 é para inativar os membros da família pRb de tumor supressor de proteínas. Juntamente com E6, E7 serve para evitar a morte celular (apoptose) e promover a progressão do ciclo celular, assim priming da célula para a replicação do DNA viral. E7 também participa de imortalização de células infectadas pela ativação da telomerase celular. Como E6, E7 é o tema de interesse de pesquisa intensa e acredita-se exercer uma grande variedade de outros efeitos sobre as células infectadas. Tal como acontece com E6, a expressão contínua de E7 é necessário para sobrevivência de linhas de células cancerígenas, tais como HeLa, que são derivados de HPV induzidas tumores.

E8

Apenas um poucos tipos de papilomavírus codificam uma proteína de curta do gene E8.No caso de BPV-4 (papilomavírus gênero Xi), o E8 quadro de leitura aberta pode substituir o quadro de leitura aberta E6, que está ausente neste género papilomavírus.

L2

L2 existe em um estado oxidado dentro do virion papilomavírus, com os dois resíduos de cisteína conservados formando uma ligação dissulfeto intramolecular. Além de cooperar com L1 para empacotar o DNA viral dentro do virion, L2 foi mostrado para interagir com uma série de proteínas celulares durante o processo de entrada infecciosas. Após a ligação inicial do vírion à célula, L2 deve ser clivada pela protease furin celular. O virion é internalizado, provavelmente através de um processo mediado por clatrina, em um endossomo, onde as condições ácidas são pensadas para levar a exposição da membrana desestabilizar porções de L2. As proteínas celulares beta-actina e sintaxina-18 também pode participar de eventos L2 mediada entrada.Depois de escapar endossomo, L2 eo genoma viral são importadas para o núcleo da célula onde o tráfego para um sub-domínio nuclear conhecido como um corpo ND-10, que é rico em fatores de transcrição.

Referências

Links externos


Viralzone: Papillomaviridae
Los Alamos National Laboratory mantém um abrangente (embora um pouco datado) banco de dados de seqüência de papilomavírus. Esta base de dados úteis fornece descrições detalhadas e referências para vários tipos de papilomavírus.
Um pequeno vídeo que mostra os efeitos do vírus do papiloma na pele de um homem indonésio com Epidermodisplasia verruciforme, a incapacidade genética para se defender contra alguns tipos de HPV cutâneos.
de Villiers, EM, Bernard, HU, Broker, T., Delius, H. e zur Hausen, H. Índice de Vírus - Papillomaviridae (2006). Em: ICTVdB - O Virus Database Universal, versão 4. Büchen-Osmond, C (Ed), Columbia University, New York, EUA.
00,099. Papillomaviridae descrição In:ICTVdB - O Virus Database Universal, versão 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia University, New York, EUA




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